Vacunas de ARNm

Esta semana se ha iniciado en Europa la vacunación contra la Covid19, y aunque aún serán necesarios muchos meses hasta alcanzar un porcentaje considerable de la población es sin duda una gran noticia. Para empezar, es la primera vez que una vacuna se consigue desarrollar y aprobar en menos de un año, y aunque la relevancia mundial ha acelerado las fases y los gobiernos han realizado una fuerte inyección de dinero para conseguirlo, también ha sido importante que se hayan desarrollado con una metodología novedosa, el uso de ARN mensajero (ARNm, o mRNA en inglés).

Si consideramos el genoma como un libro maestro con todas las instrucciones necesarias para el funcionamiento de cada organismo, cada ARNm sería una copia de una de esas instrucciones. En cada célula los ribosomas leen esos ARNm y producen la proteína indicada en esas instrucciones. Los virus que infectan un organismo no tienen maquinaria propia para producir sus proteínas y secuestran la maquinaria de las células para ello. Las vacunas de ARNm harían algo similar, al introducir este ARNm la propia maquinaria de la célula interpretaría esas instrucciones y produciría la proteína correspondiente. En el caso de la Covid19, se introducen las instrucciones para producir la proteína S, que el virus utiliza para entrar en las células, que el cuerpo reconocerá como extraña desencadenando una respuesta inmunitaria.

Las vacunas de ARNm tienen algunas ventajas, la primera que la proteína la producen las propias células del organismo, pero ¿por qué eso es mejor? Para empezar, cada proteína tiene características propias y muy específicas que pueden hacer muy complejo producirla en el laboratorio. Además, cada organismo presenta pequeñas diferencias en cómo produce las proteínas, y las modificaciones que se les realiza después, y esas diferencias pueden afectar a la eficiencia de la vacuna. Producir la proteína en el propio organismo es producirla exactamente como cuando se produce la infección. Otra gran ventaja es que una vez conocida la secuencia del patógeno (y hemos visto en esta pandemia que eso se hizo en cuestión de semanas) sintetizar el ARNm necesario para expresar la proteína seleccionada es un proceso rápido y sencillo. No debe olvidarse que las condiciones de conservación necesarias a bajas temperaturas ha sido una dificultad con respecto a otras vacunas, sin embargo, tampoco ha resultado un problema tan grave con la compra de ultracongeladores, bastante habituales en los laboratorios de investigación. Ahora que esta infraestructura ya está creada dejará de ser un problema para futuras vacunas.

Supongo que la pregunta que uno puede hacerse es porqué no se había utilizado antes. Existen varios motivos. En primer lugar, no es tan fácil introducir un ARNm en las células y que produzcan una respuesta inmune adecuada. Cada célula contiene muchas moléculas de ARN y para garantizar una regulación adecuada también hay proteínas, las RNAsas, que degradan eficientemente el ARN, y son de las proteínas más abundantes, así que un ARNm no protegido será rápidamente degradado antes incluso de entrar en la célula. Encontrar la forma eficiente de proteger el ARNm y que pueda entrar en las células adecuadas para que los ribosomas lo lean y se produzca una respuesta inmune correcta no ha sido algo sencillo. Las dificultades no terminan al entrar en la célula, ya que la secuencia de los ARNm influye en cómo son leídos por los ribosomas. Cada ARNm presenta una primera zona, llamada 5 prima (5’), una región codificante (la que tiene las instrucciones para producir la proteína) y una región 3 prima (3’). Las regiones 5’ y 3’ son importantes para la estabilidad del ARNm, pero también para la eficiencia con la que los ribosomas lo leen y producen las proteínas. Y por si la optimización de estas regiones no requiriera un gran trabajo, las células eucariotas producen modificaciones en las bases de sus ARNm que les permiten diferenciarlos de ARN extraño, por ejemplo, el de virus u otros patógenos, que al ser detectado desencadena respuestas inflamatorias. Una excelente y detallada descripción de toda la ciencia detrás de la optimización del ARNm para la vacuna de la Covid19 puede leerse en el artículo de Lluis Montoliu en Naukas.

Durante décadas la bioquímica húngara Katalin Karikó intentó desarrollar la idea de usar ARNm para hacer vacunas recibiendo el rechazo de farmaceúticas e instituciones para financiar sus estudios. Sin embargo, hay dos avances importantes que cambiaron las perspectivas. En 2005, junto con Drew Weissman, descubrieron la modificación necesaria para reducir la respuesta inflamatoria. Y en 2015, Karikó, Weissman y Norbert Pardi encontraron el envoltorio adecuado para que el ARNm quede protegido y pueda entrar en las células musculares y se estimule el sistema inmune.

El proceso normal de desarrollo de vacunas implica normalmente años de estudio, fundamentalmente por una cuestión de recursos y el tiempo necesario para todas las fases de control. Las vacunas de ARNm no había pasado nunca de la fase 1, pero no por no ser eficientes, si no porque en algunos casos ya existen otras alternativas y la inversión no era rentable, o porque la urgencia producida por algún brote desaparece si el brote desaparece. Sin duda la pandemia actual ha proporcionado un impulso inesperado, no sólo en cuestión de recursos, también en la aceleración de la consecución de las fases. En condiciones normales una vez finalizada cada fase, se produciría una evaluación de los resultados (que podría requerir semanas o incluso meses) antes de pasar a la siguiente fase. En los ensayos en humanos, si la enfermedad no tiene una alta incidencia, se requiere mucho tiempo para evaluar si se produce inmunización. Con la inyección de recursos y el mayor número de personal implicado en cada fase todos esos tiempos se han reducido, más aún con la alta incidencia de la enfermedad en muchas partes del mundo. Y la urgencia por la situación de pandemia también ha hecho que los comités dedicados a la evaluación de los resultados de cada fase y las autoridades encargadas de supervisarlo, hayan actuado sin demoras. Es importante destacar que no se han saltado pasos, y que la seguridad está garantizada, pero la urgencia global ha hecho que no se pierda tiempo.

La pandemia ha traído consecuencias terribles a nivel global, sin embargo y como en cada crisis que ha sufrido la humanidad, también existen consecuencias que pueden ser beneficiosas a medio y largo plazo. En el caso de las vacunas de ARNm, debemos reconocer que la pandemia ha hecho que se hayan realizado en menos de un año unos estudios que habrían tardado años en condiciones normales. Y además la vacunación masiva que va a realizarse en los próximos meses permitirá tener datos de su uso generalizado (algo que en otros casos sólo se consigue tras años de uso). Todos los datos indican por ahora que los posibles efectos secundarios que pueden producirse no serán diferentes a las de cualquier otro tratamiento. Cada persona responde diferentes a diferentes medicamentos, con alergias, respuestas leves y respuesta graves, en eso las vacunas no son una excepción, y algunas personas desarrollarán alergias o tendrán algunos síntomas, que en muchos casos serán consecuencia de la propia respuesta inmune respondiendo a la vacuna. Pero lo más importante será la verificación de la eficiencia en la inmunización a la enfermedad, ya que de confirmarse todos los datos actuales podrían constituir una revolución en la lucha contra muchas enfermedades.

No todos los patógenos pueden atenuarse o ser inactivados para poderse inocular (vacunas clásicas), y la producción de proteínas tiene sus limitaciones. Sin embargo, una vez seleccionada la proteína que puede desencadenar una respuesta inmune adecuada, codificarla en una ARNm es sencillo y la metodología es exactamente igual en todos los casos, sólo la proteína producida es diferente entre diferentes vacunas. La eficiencia de la proteína seleccionada para inducir una respuesta inmune será la única limitación en el desarrollo de vacunas contra cualquier enfermedad producida por un patógeno. Existen también otras enfermedades en las que se exploran tratamientos inmunológicos, como algunos tipos de cáncer, y para las que también podría utilizarse esta metodología.

Las implicaciones para la salud humana pueden ser realmente importantes en las próximas décadas, habrá que esperar para ver si estas expectativas se hacen realidad.

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